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对抗白血病,人参皂苷RH2有话说

文章来源:www.zzgryy.com发表时间:2020-07-28 10:23:10

白血病是最常见的恶性血液系统疾病之一。调查报道: 0 -14 岁儿童白血病的发病率为2 /10 万~ 3 /10 万,居儿科各种恶性肿瘤的发病首位。近年来联合化疗仍然是目前治疗白血病的主要手段。然而化疗药物毒副作用较强,严重抑制正常骨髓造血细胞及机体免疫功能,影响病人的生活质量。人参皂苷Rh2作为天然中草药提取物对白血病细胞具有明显的抗肿瘤活性,研究表明Gh2能抑制白血病细胞增殖、促进凋亡、诱导分化、增加化疗药物的敏感性和逆转耐药等作用,同时其毒副作用低,能提高机体免疫力,不易产生耐药性,是近年来研究的热点。以下具体介绍人参皂苷Rh2对白血病细胞的抗肿瘤作用机理。
1 .人参皂苷Rh2抑制白血病细胞增殖的作用正常情况下细胞增殖与细胞凋亡之间保持一种动态平衡,细胞增殖失控或细胞凋亡受阻均可导致肿瘤发生。人参皂苷Rh2对肿瘤细胞增殖周期的调控及诱导凋亡是抗肿瘤机制中最基本的途径。人参皂苷Rh2主要杀伤处于增殖期的肿瘤细胞,特别是对S 期和M 期细胞最为敏感。有实验报道人参皂苷Rh2 能够诱导人早幼粒白血病HL -60 细胞分化为粒细胞,抑制细胞增殖,同时阻滞细胞周期于G1 /S 期。有学者研究表明,人参皂苷Rh2 能显著抑制人早幼粒白血病HL -60 细胞增殖,引起HL-60 细胞G1 期阻滞。人参皂苷Rh2 对HL-60 细胞生长的抑制作用呈浓度和时间依赖性效应。另有学者采用四甲基偶氮唑盐法观察GRh2 抑制K562 白血病细胞的能力,结果显示人参皂苷Rh2 能抑制K562 细胞生长,且这种抑制作用具有一定的剂量依赖性和时间依赖性。人参皂苷Rh2对K562 细胞的半数抑制浓度为25.0 mg /L。随着人参皂苷Rh2浓度增加和作用时间长,K562 细胞的存活率逐渐下降。刘艺等探讨体外用0. 040g /L 的人参皂苷Rh2对人急性髓系白血病细胞株KG1α 的作用48 h,结果发现人参皂苷Rh2对KG1α 细胞具有明显的增殖抑制作用,其机制可能抑制wnt /β-catenin /TCF4 /CyclinD1 信号通路有关。
另有报道癌基因与抑癌基因调控失常也可引起细胞增殖失控,导致肿瘤发生。在白血病细胞中,这些基因表达水平的异常变化为疾病分类提供了依据,并有助于判断个体患者的预后。PTEN 是磷酸酶家族中发现的首个肿瘤抑制基因,通过其磷酸酶活性,阻断细胞因子介导的信号转导通路,从而抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移,促进肿瘤细胞凋亡。过表达PTEN 可以抑制白血病细胞增殖,促进细胞凋亡,并导致细胞周期阻滞在G0 /G1期。
2.人参皂苷Rh2诱导白血病细胞凋亡的作用细胞凋亡(apoptosis),又叫细胞程序性死亡( programmed cell death,PCD) ,是机体细胞在正常生理或病理状态下发生的一种自发的、程序化的死亡模式。其形态学特点为细胞内出现凋亡小体,即细胞受体外各种刺激后出现细胞核固缩、染色质浓聚、细胞膜皱折、细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸外翻,最后裂解成许多有膜包裹的颗粒一凋亡小体。细胞凋亡受到一系列相关基因的严格调控。根据凋亡信号的来源可以将细胞凋亡信号转导通路分成两条: 外源性通路( 死亡受体通路) 和内源性通路( 线粒体通路) ,两条通路均伴随着caspase家族蛋白的激活。caspases 蛋白家族直接参与凋亡早期启动、凋亡信号的传递以及凋亡晚期作用于不同凋亡底物( 主要是一些DNA 酶和一些细胞骨架蛋白) ,其中caspase3 的活化起核心作用,是细胞凋亡发生的关键步骤。调节其在肿瘤细胞中的表达水平,可有效提高肿瘤的治愈率。另外,Bcl-2 家族蛋白位于线粒体的上游,通过增加线粒体膜通透性,来抑制多种形式的细胞凋亡,使细胞生长停留在G0期对线粒体诱导的细胞凋亡具有重要的调节作用。
研究发现人参皂苷Rh2能够诱导HL-60 细胞中TNF-a 的过表达,证明TNF-α 是介导人参皂苷Rh2抗肿瘤作用的主要信号转导途径之一,人参皂苷Rh2能明显诱导HL-60 细胞蛋白表达谱的改变。汪凌昊用25μM 的人参皂苷Rh2可以特异诱导TNF-α 过表达,进而激活Caspase 8 /Caspase3 外源性凋亡通路及Caspase9 /Caspase3 内源性凋亡通路,诱导HL-60 细胞凋亡。同时GRh2 通过激活TNF-α,上调钙网蛋白表达,进而改变细胞内Ca2 +稳态,发挥促进肿瘤细胞凋亡的作用; 但p21 蛋白不参与人参皂苷Rh2诱导的HL-60 细胞凋亡及TNF-a 信号转导通路。侯毅鞠等研究用5,10, 20, 40 mg /L 的GRh2 体外处理HL - 60 细胞48 h 后,GRh2 能有效抑制体外培养HL-60 细胞的增殖,并诱导其凋亡,干预效果呈时间和剂量依赖。另外,在体外用0.030、0.035、0.040、0.045、0.050g /L 的GRh2 作用K562 细胞0-72 h 后,其凋亡率随着浓度和剂量的增加而增加,表明人参皂苷Rh2 诱导K562 细胞凋亡呈时间和剂量依赖性。
3 .人参皂苷Rh2诱导白血病细胞分化的作用研究表明白血病的发生与细胞分化受阻密切相关,结果导致异常分化的细胞大量增殖。白血病细胞在某些诱导因素作用下可以逆转为较成熟或较良性细胞,因而其诱导分化受到广泛关注。20 世纪80 年代中期,我国学者在国际上首先成功地应用全反式维甲酸治疗急性早幼粒白血病获得成功,作为诱导分化治疗的成功典范,为恶性肿瘤的治疗开辟了新的途径,但仅用全反式维甲酸维持治疗在完全缓解后短期内复发,并产生耐药性。因此,寻找新型的低毒性广谱分化诱导剂和发展克服维甲酸耐药的新型药物成为研究热点。有学者研究表明人参皂苷Rh2和人参皂苷Rh3诱导早幼粒细胞HL-60 分化成形态和功能成熟的粒细胞。其机制为ca2 + /磷脂依赖性蛋白激酶C 活性加强,ca2 + /磷脂依赖性的磷酸化的38 及200Kda内源性蛋白表达上调。姚云等在体外用6.25, 12. 5, 25. 0,50.0 和100.0 mg /L 的GRh2 研究其对白血病细胞HL-60 增殖分化的影响,结果发现药物处理组的HL-60 细胞增殖速度明显减慢,CDl5 的阳性率表达水平明显升高,人参皂苷Rh2对白血病细胞HL-60,具有抑制增殖,促进分化的作用。另外有学者提出应用天然或合成的小分子化合物作为探针,在白血病细胞分化和凋亡的分子机制方面取得了新的成果,为合理利用中草药及天然化合物治疗白血病的诊断和治疗提供了新的方法。随着人参皂苷Rh2诱导白血病细胞分化分子机制的阐明,将来能为白血病的靶向治疗提供了新的思路。
4.人参皂苷Rh2逆转白血病细胞耐药的作用肿瘤细胞多药耐药性的产生,已成为目前肿瘤化学治疗失败的一个主要原因。白血病细胞的耐药性是治疗的难点,也是研究的热点。白血病细胞耐药的药理机制十分复杂,对抗白血病细胞耐药的方法也很多,如改进用药方案( 如联合用药) 、应用耐药逆转药、免疫治疗、基因治疗等。近十几年来,国内外学者利用中药及其有效提取物在白血病细胞耐药方面取得了一定成果,成为抗白血病细胞耐药研究的重要方面。主要机制有通过药物转运( 药物泵) 逆转耐药,降低耐药蛋白的表达提高胞内药物浓度; 下调抗凋亡基因的表达,促使耐药细胞凋亡; 降低耐药细胞相关解毒酶的活性等。
徐晓军等研究报道人参皂苷Rh2 对人白血病细胞K562及其耐药株K562 /VCR具有多重作用,不仅能抑制肿瘤细胞生长,诱导细胞的凋亡; 还可以逆转耐药细胞的耐药,50μg /mL 的人参皂苷Rh2 可使K562 /VCR 对DNR 的敏感性提高到原来的6.30 倍,使DNR 对K562 /VCR 的杀伤率明显提高,为治疗耐药白血病探索新的途径,是一种具有广阔开发前景的抗白血病药物。(文章内容来源网络,仅供参考,如有不当之处请联系删除)

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